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糖尿病与肿瘤

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导言

 早在1910年国外学者就曾提出糖尿病与肿瘤的发生具有相关性(原文链接)。近年来恶性肿瘤的患病率不断增高,2013年的数据显示,每分钟就有6人被诊断为癌症【资料1 】。糖尿病的发病率同样与日俱增,2008年的流调数据显示,每四个成年人中就有一个为高血糖状态。癌症和糖尿病分别为威胁人类健康的第一位和第三位的重大疾病。近些年,关于二者之间的关系越来越受到关注。他们之间到底有什么错综复杂的关系呢?本期“糖化视点”将为临床医生全面解析糖尿病与肿瘤之间的关系。

责任编辑:责任编辑:红雨
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糖尿病患者中某些恶性肿瘤的患病率增加

引起人们对糖尿病与肿瘤关系探讨热情的原因之一是:一些研究发现,与普通人群相比,糖尿病患者中某些恶性肿瘤的患病率显著增加。
美国糖尿病协会(ADA)与美国癌症学会(ACS)发布的《糖尿病与癌症共识报告》(2010年)显示:2型糖尿病人群中一些常见恶性肿瘤发病率明显增加,糖尿病发生癌症相对风险最高者是肝癌、胰腺癌和子宫内膜癌(接近2.0倍或更高);略低的是结肠癌/直肠癌、乳腺癌和膀胱癌(1.2~1.5倍)。值得注意的是,糖尿病中唯一发生风险降低的癌症是前列腺癌【资料2 】。如图1所示。
 

图1

有关1型糖尿病与癌症发生相关性的研究并不多。来自瑞典的纳入29,187名住院1型糖尿病的人群分析显示,1型糖尿病也增加了某些恶性肿瘤的发病率,但其发生部位与2型糖尿病患者相比有所不同,主要为胃癌、宫颈癌及子宫内膜癌【资料3 】。如图2所示。
 

 

图2

中国内地较少有糖尿病与肿瘤风险的相关性研究,来自上海糖尿病注册(SDR)研究的数据显示,2001年12月1日至2012年7月31日期间接受随访的12,452例1型和2型糖尿病患者,平均随访4.5年,共有409人发生肿瘤,发病率为72.7/10,000人年。与相应时间上海疾控中心(CDC)统计的总体人群肿瘤发病率相比,糖尿病患者的肿瘤发病率较总体人群高1倍以上,尤其是肝癌发病率增加1.40倍,胰腺癌增加3.11倍(图3)。由此可见,无论是国外和国内的数据均显示,糖尿病患者恶性肿瘤的发病率明显增加。

 

图3

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是糖尿病治疗药物增加了肿瘤发生风险吗?

糖尿病患者需要终身使用降糖药,这不禁让人们想到,有没有可能是长期使用降糖药物导致糖尿病患者恶性肿瘤的发病率增加呢?降糖药物与恶性肿瘤的发生到底有没有关系?
    降糖药物与肿瘤发生相关性研究是近几年学术研究的热点,相关的研究结论也各不相同。其中争议最大的要数胰岛素及其类似物了。2009年6月Diabetologia杂志上发表了4篇关于胰岛素类似物(尤其是甘精胰岛素)和癌症之间可能关联性的回顾性登记研究,引起了医学界和监管机构的广泛关注。文章一经发表,欧洲糖尿病学会(EASD) 、美国糖尿病学会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF) 、欧盟药品管理局(EMEA) 、美国食品和药品管理局(FDA)、中华医学会糖尿病学分会(CDS)等权威组织相继发表声明,认为这些登记研究结果不一致,因此不具结论性, 建议患者在咨询医生前不要停止任何一种胰岛素治疗。来自上海的前瞻性队列研究也显示,胰岛素治疗并未增加2型糖尿病患者总体恶性肿瘤发生的风险【资料4 】。总体来说,目前流行病学证据仍不足以得出胰岛素及胰岛素类似物与恶性肿瘤发生风险增加相关的确定性结论。

 图4

    二甲双胍被公认可降低糖尿病患者的肿瘤发生风险及相关死亡率。关于其抗肿瘤的机制目前存在很多假说,大多数学者认为与其直接激活AMPK、诱导细胞周期停滞、抑制原癌基因HER2等因素有关。【资料5 】。
    磺脲类药物可引起高胰岛素血症,可能增加了恶性肿瘤的发生风险;但很难确定是应用促泌剂患者肿瘤发病率增多,还是那些应用对照药物的患者肿瘤发生率减少,因为对照组药物常含有二甲双胍。因此磺脲类药物对糖尿病患者肿瘤发生风险的影响仍有争议。关于格列奈类与肿瘤关系的研究,目前还没有报道。
    TZD类药物对肿瘤的影响一直存在争议,甚至有些试验结果是相互矛盾的,关于其对肿瘤的影响还需临床随机对照试验的验证。
    GLP-1受体激动剂动物实验显示可能增加甲状腺髓样癌的发生风险,DPP-4抑制剂可引起胰腺导管增生。但该类药物临床应用时间较短,其在恶性肿瘤方面的安全性还有待更多的临床研究证实。

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是糖尿病本身增加了恶性肿瘤发生风险吗?

糖尿病与恶性肿瘤具有共同的危险因子,这两种疾病就像是“一块土壤上长出的两棵苗”,有着共同的患病“土壤”。关于此话题,可能的机制众说纷坛。
    美国糖尿病协会(ADA)与美国癌症学会(ACS)发布的《糖尿病与癌症共识报告》(2010年)中做了如下权威说明【资料2】。
    糖尿病与癌症共同的危险因子包括年龄、性别、种族等不可变的因子,还有可改变的危险因子,包括:超重、肥胖和体重改变,饮食,体力活动/体育锻炼,吸烟,酒精摄入(见图5)。
 

 

图5

同时更为重要的是,糖尿病与癌症之间还有以下可能的生物学联系,从而导致糖尿病患者某些肿瘤的患病率增加:

胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴  胰岛素和IGF受体构成一个复杂的细胞表面受体网络,可激活多种信号通路,可促进癌细胞的增殖、浸润和转移,减少凋亡,促进多种类型癌细胞的生长。
    高胰岛素血症  可提高内源性性激素类固醇水平,与绝经后乳腺癌、子宫内膜癌风险升高有关。
    高血糖  未控制的高血糖可以给癌细胞提供更多的能量,有利于癌细胞的增值。
    炎性反应因子  糖尿病或相关的肥胖可通过其他途径促进恶性肿瘤的发生,如脂肪组织产生的游离脂肪酸、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白等因子可能在肿瘤的恶性转变或进展中发挥病因学作用。

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谈“癌”色变,我们该如何帮助糖尿病患者?


图6

    鉴于糖尿病与肿瘤之间存在着错综复杂的关系——具有患病的共同危险因子,并有多种生物学联系,所以我们应尽量降低危险因子对患者的影响,对于他们之间可能存在的生物学联系,我们应该尽量进行干预,并提倡对糖尿病患者进行合适的癌症筛查。具体措施如下:
 尽量降低共同危险因子  年龄、性别、种族等为不可变的因子,而对于超重、肥胖,饮食,体力活动/体育锻炼,吸烟,酒精摄入等危险因子,提倡健康饮食、体育锻炼、体重控制、戒烟限酒,可减少2型糖尿病和某些癌症的风险和结局【资料6 ,7 】。
    干预二者之间的生物学联系  对于高胰岛素血症的患者,应尽量提高机体对胰岛素的敏感性,如可通过降低体重、使用胰岛素增敏剂来实现;尽量将血糖控制在正常范围,早期证据提示,二甲双胍与较低的癌症风险有关。但对于普通患者,在各种糖尿病治疗方案进行选择时,癌症风险不应成为主要影响因素。
    癌症筛查  应积极鼓励糖尿病患者通过专职医护人员作合适的癌症筛查,建议所有年龄、性别的患者都应筛查。40岁以上人群癌症发病率明显上升,癌症筛查应该成为年度体检的一部分。常用的筛查包括:血液检查(血常规、肿瘤标志物、肝肾功能),B超,X线胸片及乳腺检查,肛门指检,胃镜和肠镜,妇科体检巴氏涂片等。
 

结语

糖尿病与某些肿瘤风险有关,部分原因可能是由于2型糖尿病和肿瘤之间存在共同的危险因子,如高龄、肥胖、饮食和缺乏体育锻炼,他们之间直接关联的可能机制是高胰岛素血症、高血糖和炎性反应。除二甲双胍具有明确的抗肿瘤作用外,其他降糖药物对肿瘤的影响尚有争议。由此可见,糖尿病与癌症的关系在病因上有复杂的联系,降糖药物对癌症的影响也是众说纷坛,目前的争议比较大,他们之间的关系真可谓是“扯不断,理还乱”!

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