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从肥胖悖论到糖尿病管理

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导言

无论在全球还是中国,肥胖的患病率都在持续增加。肥胖被认为是万恶之源,是很多慢性非传染性疾病的基础,包括2型糖尿病、肿瘤和心血管疾病等。然而,近十余年来,学术界对肥胖的思考变得更为深刻和复杂:肥胖一定是不好的吗?肥胖对糖尿病的管理有怎样的影响……本期糖化视点,将与您一起解析肥胖。…【资料1,2】

责任编辑:Laura
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肥胖悖论

 

  在过去的几十年中,肥胖的患病率迅猛增长,各种各样的研究都在告诉人们:肥胖是有害的。然而,近些年,一些研究却得出了不同的结论:体重质数(BMI)与全因死亡率呈U形曲线关系,超重和肥胖患者的死亡风险最低。两种相互矛盾的观点构成了肥胖悖论。

  肥胖到底是好是坏?如何区分? 

  拨开迷雾,我们最先的发现是,既往的研究,是以BMI来定义肥胖的。例如最新发表在欧洲心脏杂志上的一个研究发现,在患有心血管疾病的病人中,低体重和正常体重人群死亡风险最高;与正常体重人群相比,超重人群的死亡风险并没有增加;超重和肥胖患者的死亡风险居于U形曲线的最低点,在BMI>35kg/m2时,死亡率才开始增加。

  其次,我们发现,与不那么肥胖的人群相比,肥胖程度更高的人群风险仍然是更大的。…【资料3】


 
图1.急性冠脉综合征和严重冠状动脉病变病人BMI与全因死亡风险的COX风险回归模型
 

  那么,是否只有达到BMI>35kg/m2的严重肥胖才是坏肥胖?如果根据腰围来诊断肥胖,也同样会有好肥胖和坏肥胖之分吗?

  在医学上,好肥胖被称为“代谢健康肥胖”或者是“代谢性正常肥胖”,坏肥胖被称为“代谢不健康肥胖”。无论是好肥胖还是坏肥胖,首先要满足肥胖诊断标准,不管是根据BMI诊断,还是根据腰围诊断,其次才是判断其代谢是否正常。

  虽然肥胖有根据种族确定的诊断标准,但合并有哪几个代谢指标异常才能被定义为代谢健康肥胖或代谢不健康肥胖?目前还没有明确定义。

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了解好肥胖:代谢健康肥胖

  通过回答一些问题,我们可以还原代谢健康肥胖的原貌。

  问题一:这种好肥胖的流行形势如何?

  如前所述,代谢健康肥胖尚没有明确的定义,因此,研究中的流行数据不太一致,如下面表格所示。【资料4, 5, 6, 7, 8】

 
图2 代谢健康肥胖在肥胖人群中的百分比
MHO:代谢性正常肥胖(Metabolically Healthy Obese);
HUHO:代谢不健康肥胖(metabolically unhealthy obese)
 

  问题二:属于好肥胖的个体可以高枕无忧吗?

  研究发现,肥胖个体较非肥胖个体具有更多代谢风险因素 ,相似地,代谢健康肥胖个体身上也有更多危险因素聚集,并且有更高发生代谢异常的风险。一项随访5.1年的韩国研究发现,与代谢正常的正常体重人群相比,代谢健康肥胖人群发生各种代谢异常的风险比值比(HR)显著升高,如:脂肪肝2.69、HOMA-IR升高2.90 、任何代谢异常1.68。随访8.2年的澳大利亚研究发现,67%的代谢健康肥胖个体可以维持基线的正常代谢状况,对于另外三分之一的个体来说,“健康”则只是短暂的甜蜜时光。有利于维持正常代谢状况的因素是年轻(≤40岁)和腰围较小。…【资料5,9, 6】

  但代谢健康肥胖对死亡发生风险的影响较为矛盾,一方面与没有明确的定义有关,另一方面是因为各研究随访时间不同。

  在英国的7年随访研究中,代谢健康肥胖人群的心血管死亡和全因死亡发生风险并未增加;但在法国的17.7年随访研究中,无论是代谢健康肥胖还是代谢不健康肥胖,心血管死亡和全因死亡发生风险都显著增加。…【资料5, 7】

  问题三:根据腰围定义的好肥胖情况如何?

  一项荷兰研究将存在腹部肥胖(腰围男性≥102厘米,女性≥88厘米)的个体进一步分为没有任何其他代谢风险因素的“代谢健康腹部肥胖”,和有1个以上代谢风险因素的 “代谢不健康腹部肥胖”,将没有腹部肥胖的进一步分为代谢健康非腹部肥胖和代谢不健康非腹部肥胖。这项纳入22,654例个体随访了13.4年的荷兰研究发现,与代谢不健康腹部肥胖相比,代谢健康腹部肥胖个体更多女性、更为年轻、BMI更低,但两种人群的长期死亡风险没有显著差异,提示代谢健康腹部肥胖是不能被真正判定为健康的。

  问题四:BMI和腰围的增加对个体有怎样的影响?

  肥胖论坛上贾伟平教授展示的调查资料回答了这个问题:腰围的增加主要导致糖尿病患病风险的增加,而BMI的增加主要导致高血压患病风险的增加。…【资料10】

 
图3. 腰围及BMI增加对疾病风险的不同影响
 

  综上所述,肥胖人群中确实有相当比例的好肥胖,但与正常体重的代谢健康人群相比,代谢健康肥胖人群中有更多风险因素聚集,并且所谓的“健康”对某些人来说仍然只是短暂的,促进其进展为不健康肥胖的因素有年龄、BMI和腰围等。长期随访研究中,代谢健康肥胖人群的心血管死亡和全因死亡发生风险都显著增加,其死亡风险与代谢不健康腹部肥胖人群相似。

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透过现象看本质:了解坏肥胖

  同样,我们从几方面来还原代谢不健康肥胖的原貌。
    一、所有的肥胖都有成为坏肥胖的可能
    探究肥胖致病的本质,文献资料告诉我们,至少有三种不同的机制将肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病连接起来:①脂肪细胞因子/细胞因子的生成增加,导致胰岛素抵抗,并降低脂联素水平;②异位脂肪沉积,特别是肝脏脂肪沉积;③线粒体质量和功能明显下降,使胰岛素敏感性和β细胞功能同时降低。…【资料11】
    也就是说,肥胖本身即有很大可能成为坏肥胖,而在发生了胰岛素抵抗等情况时,肥胖就会真正成为坏肥胖并且导致疾病发生了。
    二、胰岛素抵抗导致了肥胖,因此肥胖都可能是坏肥胖
    肥胖和胰岛素有怎样的关系?是肥胖导致了胰岛素抵抗、还是胰岛素抵抗导致了肥胖?
    在2013年的北大糖尿病论坛上,李光伟教授指出,“是胰岛素抵抗导致了肥胖、还是肥胖导致了胰岛素抵抗”,这是个“鸡生蛋还是蛋生鸡”的问题。对于这个问题的探讨一直以来众说纷纭,并没有令人信服的答案。李光伟教授用他带领的研究小组的最新研究结果显示:是胰岛素抵抗导致了肥胖,而不是肥胖导致了胰岛素抵抗;也是胰岛素抵抗最终使2型糖尿病及心血管疾病风险大为增加。…【资料12】
    这与我们的结论并不矛盾。既然胰岛素抵抗导致了肥胖,那么胰岛素抵抗就可以进一步使肥胖发展为伴有多种代谢指标异常的坏肥胖;所以无论起始是否健康,肥胖总是有发展为坏肥胖的可能。
    三、严重的肥胖是坏肥胖
    关于肥胖致病机制中的异位脂肪沉积和肝脏脂肪沉积,在2013年的北大糖尿病论坛上,管又飞教授也有精彩点评。管又飞教授指出,肥胖可导致脂肪肝的发生,脂肪肝也是全身性疾病在肝脏的一种病理改变,如胰岛素抵抗综合征,当肝脏沉积脂肪的能力达到饱和时,脂肪就会沉积到身体其他重要脏器如心脑血管,导致心脑血管疾病的发生。…【资料13】
    那么,我们推论,比较严重的肥胖可以被认为是坏肥胖。
    四、具有一个以上代谢指标异常的肥胖是坏肥胖
    其实,从上述的讨论中我们已经了解,具有一个以上代谢指标异常的肥胖都可被认为是代谢不健康肥胖,即坏肥胖。
    在2013年的北大糖尿病论坛上,宁光教授详细地介绍了代谢健康肥胖与代谢不健康肥胖的特点:代谢不健康肥胖多见于腹型肥胖,炎症程度较高,有更多更明显的心血管疾病风险因素及代谢并发症的聚集,体力活动更少;腹型肥胖也可以是代谢健康肥胖。…【资料14】

图4. 代谢健康肥胖与代谢不健康肥胖特点比较

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肥胖对糖尿病管理的影响

  在糖尿病患者中,肥胖对疾病的影响,是来自体重增加本身,还是其背后的胰岛素抵抗和多种心血管疾病风险因素的聚集?
  一、肥胖对1型糖尿病管理的影响
  在2013年的北大糖尿病论坛上,来自美国密歇根大学的Eva Feldman教授在专访中指出,既往在临床中可以很容易地从表面上来区分1型和2型糖尿病患者,但现在已经很难做到了,因为1型糖尿病患者正逐渐变得超重和肥胖起来,胰岛素抵抗及心血管代谢异常因素的存在,也对1型糖尿病患者的代谢并发症产生着重要影响。…【资料15】
  旨在调查美国青少年糖尿病流行概貌的SEARCH研究为我们提供了相关循证证据。SEARCH研究发现,1型糖尿病患者中,超过20%的人超重,10-20%的人肥胖;近20%的患者有多种心血管疾病风险因素的聚集。因此,对超重或肥胖的1型糖尿病患者,临床医生的治疗策略需相应调整,不仅要关注血糖的控制,也需关注血压、血脂等指标的控制。…【资料16】 

 
图5. 心血管疾病风险因素在1型糖尿病中的聚集

 二、肥胖对2型糖尿病管理的影响

 在2型糖尿病患者中,肥胖对疾病的影响如何?减重的作用,到底是体重变化本身,还是改变了体重相关的心血管疾病风险因素?

 在2013年的北大糖尿病论坛上,来自中山大学孙逸仙纪念医院的李焱教授指出,减肥药物可以把HbA1c降低0.4-0.7%,其原因不只是减重,而是因为肥胖与2型糖尿病有一些共同的发生基础,包括增强骨骼肌摄取葡萄糖、增加胰岛素敏感性、改变肠道激素水平、增加餐后GLP-1水平等;这也是GLP-1受体激动剂可能成为新型减肥药物的原因。…【资料17】

 第二军医大学附属长海医院的邹大进教授则提出,肥胖导致心血管疾病风险增加的原因不是肥胖本身,而是LDL-C。Look AHEAD研究止步的原因之一是,减重虽然降低了血糖、血压、HDL-C和TG,但没有降低LDL-C,因为LDL-C不是体重相关性的指标。为降低心血管疾病发生风险,肥胖2型糖尿病的管理首要是关注LDL-C的控制。…【资料18】

 针对体重与糖尿病治疗的探讨发现,2型糖尿病患者的基线体重与降糖效果不相关;导致体重增加的降糖药物,其体重增加的幅度与所用药物种类和基线HbA1c都有关,但体重增加并不会影响患者从降糖达标治疗中获益;导致体重降低的降糖药物二甲双胍,可以带来更多获益,但其获益与二甲双胍改善胰岛素抵抗的作用机理有关,不能单纯归因于体重的降低。…【资料19, 20, 21】

结语

 

  肥胖人群中确实有相当比例的好肥胖,但肥胖仍然是心血管代谢风险因素聚集的体现,好肥胖人群长期随访的死亡风险并不低于坏肥胖人群。所谓的“好”或“健康”对某些人来说只是短暂的一个阶段,随着年龄的增长及BMI和腰围的增大,本来是健康的肥胖个体可能会进展为不健康。肥胖对疾病的影响,是其背后的胰岛素抵抗和多种心血管疾病风险因素,这是判断好肥胖和坏肥胖的重要参考,同时也是糖尿病管理中需要首要考虑的问题。

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