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糖尿病肾病防治的临床证据

时间:2015-05-18| 来源:糖化教育网| 作者:安陵王整理| 浏览量:2788


Bruce Neal教授
悉尼大学 乔治全球健康研究所  
 
    预计从2010到2030年,无论是在全球范围内还是在各大洲,需要进行肾脏替代治疗的病人都会持续增加,亚洲和北美的增加将最为明显,但实际上,根据2010年的数据,很多肾脏病人并没有得到应有的治疗,这个比例在全球是54%,亚洲是66%,欧洲是56%,拉丁美洲是40%。

    糖尿病已经成为一种流行性疾病,在2013年,全球的糖尿病人数已经达到3.82亿,预估2030年将达到5.52亿,而糖尿病正是导致终末期肾脏疾病的最主要原因,特别是2型糖尿病。在日本,过去20年间,一般肾病导致的终末期肾病在减少,但糖尿病肾病导致的终末期肾病则持续大幅上升。在美国,过去30年特别是最近20年间,一般肾病导致的终末期肾病患病率较为平稳,但糖尿病和高血压导致的终末期肾病则大幅度上升,糖尿病的贡献最为巨大。通常来说,在糖尿病患病5年后,eGFR和尿微量白蛋白都上升,但在10年后,开始出现大量白蛋白尿,eGFR也开始急骤下降。ADVANCE研究显示,随着eGFR的下降和尿微量白蛋白从正常逐渐进展为大量白蛋白尿,肾脏事件的发生风险显著增加。

    糖尿病肾病是可以被预防和治疗的,其防治措施包括下面几方面的内容:控制血压,使用RAS受体阻断剂,控制血糖、血脂、使用阿司匹林及一些新的治疗方式,而联合治疗可以将保护作用放大。

    在1型糖尿病人中进行的随访4年的Collaborative研究证明,ACEI类药物的治疗延缓了肌酐的上升,在2型糖尿病人中进行的RENSSL和IDNT研究证明,ARB类药物氯沙坦和厄贝沙坦的治疗,使4年后终末期肾病的发生风险显著降低。

 

    ADVANCE研究探讨了55岁以上及具有更多血管事件风险(年龄在65岁以上,有大血管和微血管疾病史,糖尿病病程超过10年,其他主要风险因子)的2型糖尿病人,单纯强化降压治疗及强化降压联合强化降糖治疗5年后终点事件的变化。结果发现,培哚普利-吲达帕胺治疗显著降低了全因死亡率和心血管疾病导致的死亡。这两种药物治疗,显著降低了血压,但UKPDS10年随访研究已经证明强化血压治疗并未带来全因死亡率的下降,因此ADVANCE研究的发现,应该是ACEI类药物的保护性作用。这个结论在后续的ADVANCE-ON研究中得到了证明。

    ADVANCE-ON是在随机对照的ADVANCE研究结束之后,继续进行的随访超过5.9年的观察性研究。在ADVANCE研究中,培哚普利-吲达帕胺治疗使血压显著下降,治疗组与对照组分别为136/74mmHg及140/75mmHg,但在之后的ADVANCE-ON研究中,两组的血压在2.9年的中期随访及5.9年的末次随访时都没有显著性的差异,研究结束时分别为137/74mmHg及138/75mmHg。两组的各类药物治疗分布相似,包括使用培哚普利-吲达帕胺及其他ACEI的比例,但在包括ADVACE及后续ADVANCE-ON研究的整个10年随访中,培哚普利-吲达帕治疗组的全因死亡率和心血管死亡仍显著降低,全因死亡风险降低了9%,心血管死亡风险降低了12%。说明ACEI药物的保护性作用独立于降压作用之外。但这种保护作用,表现出随时间进展而逐渐衰退,在ADVANCE研究中,培哚普利-吲达帕治疗使全因死亡风险降低了14%,但在后续的ADVANCE-ON研究中只降低了6%。

    进一步分析发现,降压治疗对降低肾脏终点事件也有贡献,收缩压每降低10mmHg,肾脏终点事件的发生率显著降低6.9%。那么血压降到多少为宜?相关研究的荟萃分析显示,收缩压降低10mmHg达到131.7mmHg,就有显著获益,但降压治疗只在基线有蛋白尿的病人中,才带来终末期肾病事件的显著减少,风险降低27%,在基线没有蛋白尿的病人中,则没有看到获益。另一项荟萃分析发现,随着尿蛋白的增加,ACEI治疗的肾脏保护作用逐渐凸显。

    ONTARGET、ALTITUDE和VANEPHRON-D这几个研究探讨了ACEI联合ARB类药物治疗的效果,VANEPHRON-D研究观察了1448例糖尿病合并肾病的患者使用莱诺普利+/-氯沙坦治疗,结果发现联合治疗组终末期肾病的发生风险降低,但同时,严重不良事件的数量也显著增加,包括急性肾损伤及高钾血症。

    强化降糖效果如何呢?

    CONTROL协作组的荟萃分析发现,强化降糖治疗使HbA1c降低了0.88%,带来主要心血管事件、心肌梗死的发生风险降低,但对于全因死亡率和心血管死亡并没有改善作用。ADVANCE研究中强化治疗组使用格列齐特缓释片(磺脲类),同时不限制其他降糖药物的使用,以HbA1c ≤6.5%为治疗目标,最终HbA1c降低了0.7%,微血管事件发生风险显著降低,肾脏终点事件显著减少,终末期肾病的相对风险显著降低65%。

    荟萃此方面的大型研究,包括UKPDS、ADVANCE、VADT及DCCT/EDIC,降糖治疗显著降低终末期肾病的发生风险达31%。UKPDS10年随访研究发现,即使在后续的随访时间两组血糖水平接近,但强化降糖治疗组任何糖尿病相关终点事件的发生风险仍然持续显著降低,这被称为降糖治疗的后遗效应。这种效应,在ADVANCE ON研究中得到重现,虽然在这个随访观察中,强化治疗组与标准治疗组的血糖没有显著性差异,但强化治疗组的终末期肾病的累积发生风险仍显著降低,在ADVANCE研究中,风险降低了65%,在后续ADVANCE ON研究中风险降低35%,总体相对风险降低46%。

    多种新的肾脏保护药物正在研发并显示出美好前景,包括Nrf2激动剂bardoxolone、醛固酮拮抗剂Finerenone、内皮素拮抗剂avosentan等,目前已经上市的一些DPP4抑制剂包括西格列汀和利格列汀,以及选择性SGLT2抑制剂,也已经被证明具有减少微量白蛋白尿、改善eGFR的作用。

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