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GLP-1受体激动剂对中枢神经的作用

时间:2014-04-29| 来源:糖化教育网| 浏览量:3926

    2型糖尿病(T2DM)患者的周围神经病变大家并不陌生,但是关于中枢神经(CNS)损伤的研究却不是很多,那么新型糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂对CNS的作用如何呢?在2014年4月19日召开的“第二届中华医学会糖尿病学分会神经并发症及相关疾病学术会议”上,来自河南省人民医院的赵志刚教授就“GLP-1对CNS的作用”做了精彩报告。
赵志刚教授
    T2DM可损害患者的认知和行为能力,增加AD和PD风险
    赵志刚教授介绍到,T2DM患者中枢神经系统并发症的患病率约为10.8%~17.5%,主要表现为轻度或中度的语言学习能力、逻辑推理能力、近期记忆力、注意力等认知和行为能力的下降。
    那么导致T2DM患者认知和行为能力下降的原因是什么呢?赵志刚教授认为主要与淀粉样β蛋白(Aβ)聚集、Tan蛋白的异常磷酸化、胰岛素信号异常等有关,如图1所示。
图1:T2DM患者认知和行为能力下降的原因
    赵志刚教授认为,T2DM可增加阿尔兹海默病(AD)与帕金森氏病(PD)的患病风险,糖尿病认知功能障碍可以看成是AD和PD的前期病变。这两种疾病均为老年人常见的慢性退行性疾病,给社会和家庭带来严重的负担。
    GLP-1受体激动剂可抵抗神经毒性,减少神经元凋亡
    那么是否有一种药物既能够治疗糖尿病,同时又对CNS有保护作用呢?赵志刚教授谈到这一点时,介绍到T2DM治疗药物GLP-1受体激动剂对CNS有明显的保护作用已经得到证实。GLP-1受体激动剂可作用于多种组织器官,在大脑中也广泛存在GLP-1受体,在与认知相关的颞叶皮层和海马细胞中均有表达,如图2所示。
图2:GLP-1受体广泛存在于大脑
    赵志刚教授罗列了大量的文献以探讨GLP-1受体激动剂减少神经元凋亡方面的作用。大脑内可溶性的Aβ低聚体、Aβ多聚体以及纤维性Aβ都具有广泛的神经毒性作用,直接观察GLP-1受体激动剂对Aβ产生的实验发现,将 GLP-1缓慢注入正常小鼠侧脑室,能显著降低内源性Aβ蛋白水平,从而减少Aβ聚集引起的神经元凋亡。除此之外,体内研究还表明GLP-1受体激动剂可减少MPTP诱导的多巴胺能神经元凋亡(PD模型)以及谷氨酸盐诱导的海马神经元凋亡。
    GLP-1受体激动剂可改善海马突触的可塑性,保护神经元
    海马突触的可塑性是学习、记忆的神经生物学基础,T2DM患者的认知功能降低与海马突触可塑性的变化密切相关,影像学显示T2DM患者的海马体积缩小,随着病情的发展出现认知功能障碍时海马体积则进一步缩小。赵志刚教授介绍GLP-1受体激动剂可改善高脂饮食小鼠海马突触的可塑性,促进海马神经元的增殖和分化,减少海马细胞钙离子的内流,维持钙离子稳态,从而对T2DM患者的神经元起到一定的保护作用。
    GLP-1受体激动剂可增强认知功能,改善行为能力
    一项为期12~14个月的随机、开放、平行、2期临床研究,纳入了44例PD症状至少持续5年且接受稳定PD药物方案治疗的患者,年龄为45~70岁。这些患者为中度PD,在停药期运动障碍学会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第3部分评分>15分。患者被随机分配至对照组,继续接受传统PD治疗(n=24),或被随机分配至一个继续接受这些治疗但同时接受GLP-1受体激动剂的治疗组。在基线、6个月、12个月和为期2个月的洗脱期后,不知晓研究的研究者用录像记录对停药患者进行评估。12个月时,GLP-1受体激动剂组患者MDS-UPDRS第3部分评分平均改善2.7分,对照组平均下降2.2分,两组之间差异为4.9分(95%CI:0.3~9.4;P=0.037)。经过2个月洗脱期后,GLP-1受体激动剂组平均改善1.7分,对照组平均下降2.8分,差异为4.4分(95%CI:0.2~8.7;P=0.042),如图3所示。动物实验也显示,GlP-1受体激动剂可有效逆转Aβ1-40对空间学习和记忆损害,改善动物模型的认知功能和情绪。
图3:GLP-1受体激动剂可改善PD患者的认知和行为能力
    最后赵志刚教授提到,GLP-1受体激动剂对CNS的作用除以上几点外,还有很多方面,如对迷走神经具有兴奋和抑制的双重调节作用,增加神经元糖皮质激素受体表达从而调节精神神经系统,抑制食欲和引起饱腹感,参与下丘脑的觉醒系统等。
 

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